2025年9月10日，馬克和詹妮弗·利普舒爾茨精密免疫學(xué)研究所Miriam Merad團(tuán)隊(duì)，在國際期刊Nature（IF：69.504）發(fā)表了題為“Myeloid progenitor dysregulation fuels immunosuppressive macrophages in tumours"的研究性論文。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤不僅會在腫瘤微環(huán)境(tumour microenvironment, TME)里“馴化"單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，還會遠(yuǎn)程操控源頭骨髓(bone marrow)里的髓系祖細(xì)胞(myeloid progenitors)，讓它們在源頭就帶著免疫抑制屬性。操控開關(guān)：NRF2（(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2, 由Nfe2l2基因編碼），NRF2在正常情況下是細(xì)胞的“防身符"，主打抗氧化、抗凋亡等。但在腫瘤背景下，NRF2卻被利用，成了驅(qū)動髓系祖細(xì)胞分化成超級免疫抑制型巨噬細(xì)胞（比如 TREM2hi、ARG1hi亞群）。揭示了肺癌通過遠(yuǎn)程操控骨髓造血，維持免疫抑制的新發(fā)現(xiàn)。肺癌腫瘤會在免疫細(xì)胞到達(dá)之前就已經(jīng)對骨髓中的免疫細(xì)胞進(jìn)行了“重新編程"，這一發(fā)現(xiàn)為增強(qiáng)當(dāng)前免疫療法的持久性提供了新的靶點(diǎn)。

骨髓是造血系統(tǒng)的核心和源頭，源源不斷地產(chǎn)生著包括免疫細(xì)胞在內(nèi)的各類血細(xì)胞。其中，髓系祖細(xì)胞(myeloid progenitors)是巨噬細(xì)胞(macrophages)、單核細(xì)胞(monocytes)等關(guān)鍵免疫細(xì)胞的“前體"。在正常情況下，這個源頭運(yùn)作井然有序，按需生產(chǎn)。但當(dāng)身體內(nèi)出現(xiàn)腫瘤時，情況就發(fā)生了變化。研究人員首先利用了一個模擬人類非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)的小鼠模型(KP模型)。他們觀察到，隨著小鼠體內(nèi)腫瘤的生長，其骨髓的髓系造血功能(myelopoiesis)被異常激活了。具體來說，在腫瘤生長的晚期（例如第21天），骨髓中的關(guān)鍵祖細(xì)胞，如共同髓系祖細(xì)胞(common myeloid progenitors, CMP)、粒細(xì)胞-單核細(xì)胞祖細(xì)胞(granulocytic-monocytic progenitors, GMP)以及單核細(xì)胞定向祖細(xì)胞(committed monocyte progenitor, cMoP)的數(shù)量都顯著增加。這就終端的腫瘤和源頭的髓系祖細(xì)胞產(chǎn)生了通信和共頻。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腫瘤誘導(dǎo)骨髓髓系祖細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子NRF2（由Nfe2l2基因編碼）活性顯著增強(qiáng)。NRF2是細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)的主要調(diào)控因子，其激活本是細(xì)胞對抗氧化損傷的保護(hù)機(jī)制，但腫瘤卻巧妙地利用這一途徑。研究表明，腫瘤通過分泌GM-CSF、G-CSF和IL-6等因子，激活骨髓祖細(xì)胞中的NRF2信號通路。這種激活不僅促進(jìn)了髓系細(xì)胞的增殖和分化，還抑制干擾素信號通路，降低細(xì)胞的免疫應(yīng)答能力

NRF2：氧化應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控因子

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這種表觀遺傳重編程在髓系祖細(xì)胞細(xì)胞從骨髓遷移到腫瘤微環(huán)境過程中持續(xù)存在并被進(jìn)一步強(qiáng)化。研究人員通過細(xì)胞追蹤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，那些在骨髓中經(jīng)腫瘤"馴化"的髓系祖細(xì)胞，其后代細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中表現(xiàn)出更強(qiáng)免疫抑制功能。這些細(xì)胞高表達(dá)PD-L1、ARG1等免疫抑制分子，同時低表達(dá)MHCII、CD86等免疫激活分子，從而有效抑制 T 細(xì)胞和NK細(xì)胞的抗腫瘤活性。應(yīng)用上，通過遺傳或藥理手段抑制NRF2活性，可顯著降低腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的免疫抑制功能。在動物模型中，特異性敲除髓系細(xì)胞中的Nfe2l2基因，或者使用NRF2抑制劑（如Brusatol或ML385），都能夠減少免疫抑制性巨噬細(xì)胞的數(shù)量；增加免疫刺激性巨噬細(xì)胞比例；促進(jìn)NK細(xì)胞和T細(xì)胞浸潤腫瘤；顯著抑制腫瘤生長。更重要的是，NRF2抑制劑與抗PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用表現(xiàn)出協(xié)同增強(qiáng)效應(yīng)，顯著提高治療效果。這為解決當(dāng)前免疫治療耐藥性問題提供新思路。研究人員還在人類肺癌樣本中驗(yàn)證這一機(jī)制。通過對患者血液和腫瘤樣本分析，他們發(fā)現(xiàn)NRF2信號通路在人類肺癌相關(guān)髓系細(xì)胞中同樣被激活，且與免疫抑制表型密切相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)具有重要臨床意義。

這項(xiàng)研究的意義遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了發(fā)現(xiàn)一個新靶點(diǎn)。它更深遠(yuǎn)地改變了我們對癌癥與免疫系統(tǒng)相互作用的認(rèn)知。過去，我們傾向于將腫瘤微環(huán)境視為一個相對孤立的，終末的“局部戰(zhàn)場"。而這項(xiàng)研究則清晰地告訴我們，這場戰(zhàn)爭從一開始就是一場波及全身的“系統(tǒng)性沖突"。這項(xiàng)研究不僅揭示腫瘤免疫編輯的新機(jī)制，更重要的是提出靶向腫瘤系統(tǒng)性影響的治療新策略。傳統(tǒng)的免疫治療主要關(guān)注腫瘤局部微環(huán)境，而這項(xiàng)研究告訴我們需要把目光放得更遠(yuǎn)——骨髓。未來研究可以探索：針對NRF2通路的新型小分子抑制劑；聯(lián)合靶向骨髓和腫瘤微環(huán)境的治療策略；基于NRF2活性的患者分層和療效預(yù)測標(biāo)志物。

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原始文獻(xiàn)

Hegde, S., Giotti, B., Soong, B.Y. et al. Myeloid progenitor dysregulation fuels immunosuppressive macrophages in tumours. Nature 646, 1214–1222 (2025). doi.org/10.1038/s41586-025-09493-y